Cagrilintide dia peptide synthetic izay maka tahaka ny asan'ny amylin, hormonina nafenin'ny sarakaty izay mandrindra ny haavon'ny glucose amin'ny ra sy ny fahazotoan-komana.Ahitana asidra amine 38 izy io ary misy fifamatorana disulfida.Cagrilintide dia mifamatotra amin'ny receptors amylin (AMYR) sy ny calcitonin receptors (CTR), izay receptors miaraka amin'ny proteinina G aseho amin'ny tavy isan-karazany, toy ny atidoha, ny pancreas, ary ny taolana.Amin'ny fampandehanana ireo receptors ireo, ny cagrilintide dia afaka mampihena ny fihinanana sakafo, mampihena ny haavon'ny glucose amin'ny rà, ary mampitombo ny fandaniana angovo.Ny Cagrilintide dia nohadihadiana ho fitsaboana mety ho an'ny matavy loatra, fikorontanan'ny metabolika miavaka amin'ny tavy be loatra amin'ny vatana ary mety ho voan'ny diabeta, aretim-po ary homamiadana.Ny Cagrilintide dia naneho valiny mampanantena tamin'ny fandinihana biby sy ny fitsapana klinika, mampiseho ny fihenan-danja lehibe sy ny fanatsarana ny fifehezana glycemika amin'ny marary matavy loatra misy na tsy misy diabeta karazany 2.
Sary 1. Modely homolojia momba ny cagrilintide (23) mifamatotra amin'ny AMY3R.(A) Ny ampahany N-terminal amin'ny 23 (manga) dia noforonin'ny amphipathic a-helix, milevina lalina ao amin'ny sehatra TM an'ny AMY3R, raha ny ampahany C-terminal kosa dia vinavinaina hanao fampifanarahana maharitra izay mamatotra ny ampahany extracellular amin'ny mpandray.(29,30) Ny asidra matavy mifamatotra amin'ny N-terminus amin'ny 23, ny sisa tavela amin'ny proline (izay manamaivana ny fibrillation), ary ny amide C-terminal (tena ilaina amin'ny famatorana ny mpandray) dia asongadina amin'ny fanehoana hazo.Ny AMY3R dia noforonin'ny CTR (volomparasy) mifamatotra amin'ny RAMP3 (proteinina fanovana 3; voasary).Ny modely ara-drafitra dia noforonina tamin'ny fampiasana ireto rafitra môdely manaraka ireto: rafitra sarotra amin'ny CGRP (receptor-like receptor calcitonin; code pdb 6E3Y) ary rafitra kristaly apo amin'ny backbone 23 (pdb code 7BG0).(B) Zoom up of 23 manasongadina ny N-terminal disulfide fatorana, tetezana sira anatiny eo anelanelan'ny sisa 14 sy 17, ny "leucine zipper motif", ary ny hidrôzenina fatorana anatiny eo anelanelan'ny sisa 4 sy 11. (nampifanarahana tamin'ny Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Fampandrosoana ny Cagrilintide, a Long -Amylin Analogue Acting. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Ny sasany amin'ireo fampiharana biolojika amin'ny cagrilintide dia:
Ny Cagrilintide dia afaka manova ny asan'ny neurons ao amin'ny hypothalamus, ny faritry ny atidoha izay mifehy ny fahazotoan-komana sy ny fifandanjana angovo (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Ny Cagrilintide dia afaka manakana ny fandoroana ny neuron orexigenic, izay mandrisika ny hanoanana, ary manetsika ny neuron anorexigenic, izay manafoana ny hanoanana.Ohatra, ny cagrilintide dia afaka mampihena ny fanehoana ny neuropeptide Y (NPY) sy ny peptide mifandraika amin'ny agouti (AgRP), peptides orexigenic roa mahery, ary mampitombo ny fanehoana ny proopiomelanocortin (POMC) sy ny cocaine- sy amphetamine-regulated transcript (CART), roa. peptides anorexigenic, ao amin'ny nucleus arcuate an'ny hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Ny cagrilintide koa dia afaka manatsara ny vokatry ny leptin, hormone izay manondro ny satan'ny angovo ao amin'ny vatana.Ny leptin dia nafenin'ny tavy adipose ary mifatotra amin'ny receptors leptin amin'ny neuron hypothalamic, manakana ny neuron orexigenic ary manetsika ny neuron anorexigenic.Ny Cagrilintide dia afaka mampitombo ny fahatsapan'ny leptin receptors ary mampitombo ny fampahavitrihana ny leptin-induced amin'ny transducer signal sy ny activator ny transcription 3 (STAT3), singa transcription izay manelanelana ny fiantraikan'ny leptin amin'ny fanehoana ny fototarazo (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ireo vokatra ireo dia mety hampihena ny fihinanana sakafo ary hampitombo ny fandaniana angovo, izay mitarika amin'ny fihenan-danja.
Sary 2. Ny fihinanana sakafo amin'ny voalavo taorian'ny fitantanana subcutaneous Cagrilintide 23. (nampifanarahana tamin'ny Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Fampandrosoana ny Cagrilintide, Amylin Analogue maharitra. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide dia afaka mandrindra ny famokarana insuline sy glucagon, hormonina roa mifehy ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra.Ny cagrilintide dia afaka manakana ny famokarana glucagon avy amin'ny sela alpha ao amin'ny pancreas, izay manakana ny famokarana glucose be loatra amin'ny aty.Ny glucagon dia hormonina izay mandrisika ny fahapotehan'ny glycogène sy ny synthesis ny glucose ao amin'ny atiny, mampiakatra ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra.Ny cagrilintide dia afaka manafoana ny sekretera glucagon amin'ny alàlan'ny fatorana amin'ny receptors amylin sy ny receptors calcitonin amin'ny sela alpha, izay ampiarahina amin'ny proteinina G manakana izay mampihena ny haavon'ny adenosine monophosphate (cAMP) sy ny fidiran'ny calcium.Cagrilintide koa dia afaka manetsika ny sekreteran'ny insuline avy amin'ny sela beta ao amin'ny pancreas, izay mampitombo ny fidiran'ny glucose amin'ny hozatra sy ny tavy adipose.Ny insuline dia hormone izay mampiroborobo ny fitehirizana glucose ho glycogène ao amin'ny aty sy ny hozatra, ary ny fiovan'ny glucose ho asidra matavy ao amin'ny tavy adipose, izay mampihena ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra.Ny cagrilintide dia afaka manatsara ny sekreteran'ny insuline amin'ny alàlan'ny fatorana amin'ny receptors amylin sy ny receptors calcitonin amin'ny sela beta, izay ampiarahina amin'ny proteinina G manaitaitra izay mampitombo ny haavon'ny cAMP sy ny fidiran'ny calcium.Ireo vokatra ireo dia mety hampidina ny haavon'ny glucose amin'ny rà ary hanatsara ny fahatsapan'ny insuline, izay afaka misoroka na mitsabo diabeta karazana 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Ny cagrilintide dia mety hisy fiantraikany amin'ny asan'ny osteoblasts sy osteoclast, karazana sela roa izay tafiditra amin'ny fananganana taolana sy ny resorption.Ny osteoblasts dia tompon'andraikitra amin'ny famokarana taolana vaovao, raha ny osteoclast kosa no tompon'andraikitra amin'ny famongorana ny taolana taloha.Ny fifandanjana eo amin'ny osteoblasts sy ny osteoclast dia mamaritra ny habetsaky ny taolana sy ny tanjaka.Ny Cagrilintide dia afaka mandrisika ny fihanaky ny osteoblast sy ny asa, izay mampitombo ny fiforonan'ny taolana.Ny Cagrilintide dia afaka mifatotra amin'ny receptors amylin sy calcitonin receptors amin'ny osteoblasts, izay manetsika ny lalan'ny famantarana intracellular izay mampiroborobo ny fihanaky ny osteoblast, ny fahavelomana ary ny synthesis matrix (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Ny Cagrilintide koa dia afaka mampitombo ny fanehoana ny osteocalcin, marika amin'ny fahamatorana sy ny fiasan'ny osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Ny Cagrilintide koa dia afaka manakana ny fahasamihafan'ny osteoclast sy ny asa, izay mampihena ny resorption taolana.Ny Cagrilintide dia afaka mifatotra amin'ny receptors amylin sy ny calcitonin receptors amin'ny precursors osteoclast, izay manakana ny fifangaroan'izy ireo ho osteoclast matotra (Cornish et al., 2015).Ny Cagrilintide dia afaka mampihena ihany koa ny fanehoana ny tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), marika amin'ny asan'ny osteoclast sy ny famerenana ny taolana (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ireo vokatra ireo dia afaka manatsara ny habetsahan'ny mineraly ao amin'ny taolana ary misoroka na mitsabo ny osteoporose, toe-javatra iray miavaka amin'ny fatran'ny taolana ambany sy ny mety ho tapaka (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
